A Lisa Kleypas siempre le ha gustado leer, especialmente novelas románticas. Comenzó a escribir sus propias novelas románticas durante sus vacaciones de verano al tiempo que estudiaba ciencias políticas en el Wellesley College. Sus padres estuvieron conformes con apoyarla durante unos meses después de su graduación de manera que pudiera finalizar su manuscrito. Aproximadamente dos meses después, a los 21 años de edad, Kleypas vendió su primera novela.

Al mismo tiempo, fue elegida Miss Masachusetts por la ciudad de Carlisle. Durante su competición de Miss America, Kleypas cantó una canción que ella misma había escrito, obteniendo así la distinción de "talento no finalista".

Kleypas ha sido escritora de novela romántica a tiempo total desde que vendió su primer libro. Sus novelas han estado siempre en las listas de superventas, vendido millones de copias por todo el mundo y traducidas a catorce idiomas diferentes.

En octubre de 1998, la casa de Kleypas en Texas se inundó en cuestión de horas después de lluvias muy intensas. Tanto ella como su familia lo perdieron todo excepto las ropas que llevaban y su bolso. En cuestión de días, sus colegas de Avon la enviaron cajas de ropas y libros para ayudar a la familia. Para Kleypas, sin embargo, el momento significativo se produjo después de la riada, cuando ella y su madre (cuya casa también se vio afectada), hicieron un rápido viaje a la tienda para comprar cepillos de dientes, ropas limpias y otras cosas necesarias. Por separado, cada una de ellas también escogió una novela romántica, una necesidad para ayudarlas a escapar del estrés que sufrían. Para Kleypas, esto le sirvió para darse cuenta de lo correcto de su decisión de escribir novelas románticas en lugar de obras más literarias.

Aunque es conocida sobre todo por sus novelas románticas de género histórico, Kleypas anunció a principios de 2006 que pensaba abandonar el género para dedicarse al romance contemporáneo. Está previsto el lanzamiento de Sugar Daddy para marzo de 2007 en EE.UU y en Septiembre de este mismo año, bajo el nombre de Mi nombre es Liberty, en España.